这类降血糖“神药”:GLP-1受体激动剂,你了解吗?

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作者:陈刚大夫

说起控糖药物,胰岛素与磺脲、双胍类“三分天下”的局面早已经成为了历史,历经“八重奏”之后,目前的降糖用药领域已经是"九国争雄"的局面,它们分别是“磺脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂、GLP-1受体激动剂、DDP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂与胰岛素”。尤其是近15年左右后出现的新成员,GLP-1受体激动剂、DDP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂的应用越来越广泛,其应用的领域有些种类已经超出了糖尿病的治疗范畴,比如:减肥、治疗心衰,等等。并引导着近年国内外诸多关于2型糖尿病用药指南的更新。

今天就科普介绍一下这类神药:

GLP-1受体激动剂

早在上世纪60年代,就有人就发现:口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射,这种额外的效应被称为"肠促胰素效应"。后又进一步发现,这种"肠促胰素效应"所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。

后来,人们认识到了这与之相关的激素就是:“肠促胰素”。

肠促胰素主要包括GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)组成,其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。

1987年证实,肠促胰素可以以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素,并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素,从而降低血糖。

GLP-1在进食后分泌增加,但很快就被一种酶分解失活。医学上也因此而研发了一种能抑制这种酶的药物,以提高了GLP-1的浓度与作用,这就是DPP-4抑制剂,临床上常用的有:西格列汀、利格列汀、沙格列汀维格列汀阿格列汀,等。

既然GLP-1有促进胰岛素分泌的作用,科学家就想合成这种物质物质,那就是GLP-1类似物。

1992年,约翰·恩博士在墨西哥巨蜥蜴的唾液中分离得到一种与人的GLP-1同源性达53%的肠促胰岛素类似物Exendin-4——即后来的艾塞那肽。2005年,FDA批准艾塞那肽注射液上市,从此,拉开了此类药物在糖尿病治疗领域的角逐。(它在中国的上市时间则是2009年8月)

GLP-1类似物,进入人体后,仍然可以被DPP-4酶降解。

后来科学家又发现了不被DPP-4酶降解的物质,使用后与GLP-1受体结合,依然具有GLP-1的生物活性。于是,医学界逐渐使用“GLP-1受体激动剂”而不再常规使用“GLP-1类似物”这个名词。

说到“类似物”与否,我就就可以比较一下这张图:

从上面这个图来看,仁会生物的“贝拉鲁肽”与人GLP-1同源性高达100%,那就不是类似物,但它注射后和人体GLP-1一样,会很快被降解失活,所以,需要每日三次注射,解决餐后血糖。

同源在90%以上的有“利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽”,说是类似物还可以说的过去,而其他的那几种的同源性刚刚50%多,用“类似物”就很是牵强了。用通俗的话说,“不管黑猫白猫,逮着耗子就是好猫”—-能够抓住GLP-1受体,并启动后面的“程序”就足够了。

用一周使用一次岂不更好?口服制剂呢?

随着此类药物应用时间的延长与经验积累,GLP-1受体激动剂与其后近10年才上市的SGLT2抑制剂大放光彩,更多的循证医学数据相继出台,导致了近年世界各国抗糖指南的更新。

最重要的莫过于三个方面:减重、心脏保护、肾脏保护。

从上图就可以看出,GLP-1受体激动剂真是卖疯了。

信息化时代,为它的宣传也带来了便利。糖友打开“媒体”,就有大量“博眼球”的内容:

降糖、降压、减重、对心脏、肾脏的保护,好处多多。

目前每周才注射一次的剂型,早已与口服剂型使用毫无劣势,这也因此成为该类药物“热门”的助手。相传,口服剂型的GLP-1受体激动剂也已经被美国FDA批准,如果在中国上市,那真是太好。

美国FDA还批准了利拉鲁肽、司美格鲁肽可以用于减肥的适应症。虽然中国没有此方面的批文,却还是被很多人用了起来,而开始的常常是医生和护士群体,哈哈。

作为这么“神奇”的一类药,我就再谈三个问题:

1、适应症方面:

下面是目前适应最多的药物之一:司美格鲁肽

  • 没有1型糖尿病和儿童(18岁以下)的适应症;
  • 对于胰岛功能损害严重的2型糖尿病,效果可能也会不太好;酮症酸中毒时不得使用;
  • 很多“激进”糖友通过一些媒体渠道看到此类药物有“刺激胰岛β细胞增殖和分化,抑制β细胞凋亡”的作用报道,就想一用,好“保护自己残存的胰岛功能”,我的建议还是:“敬遵医嘱,请君三思。”
  • 妊娠期、哺乳期高血糖的,是不能用的。有生育计划的,至少要停此类药2个月后才考虑开始备孕;
  • 对于肝肾功能不全的,或有严重视网膜病变的,更要听从医生的建议;有糖尿病胃轻瘫并发症的糖友,就别考虑它了。

2、不良反应方面:

  • 常见的不良反应为胃肠道不适:恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹胀、腹痛、消化不良、胃食道反流,厌食等。所以,此类药物是建议从小剂量开始,逐渐增加;
  • 少见有头晕、乏力、头痛、疲劳,心率增快,情绪波动(产生自杀行为与意识)—-很多减肥过快的朋友,是否也有类似反应呢?
  • 与有低血糖风险相关的药物联合使用时,要想到低血糖风险;
  • 胰腺炎胆囊、胆道疾病的可能。

肠促胰素的作用,不只是作用于胰腺的促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌!GLP-1受体除了胰腺外,还分布于脑、胃肠、胆囊、心脏、肾脏和肺,甲状腺等器官和组织,所以GLP-1可以作用于大脑的食欲调节中枢,抑制食欲,减少摄食并抑制胃排空(靶点在胃),增加饱食感,减少胃酸分泌,减少营养物质在肠道的吸收。

GLP-1受体激动剂对心脏、肾脏的保护,也远不是血糖、体重调控下的获益。比如,GLP-1与冠状内皮及平滑肌细胞上的 GLP-1 受体结合,舒张冠脉血管,增加冠脉血流,同时还可以增加心肌细胞葡萄糖的摄取率,促进细胞能量代谢,增加心肌收缩力,抑制心脏重构和心肌凋亡,减轻冠脉血管内皮炎性和超氧化性损害,从而达到改善心脏功能和保护心脏的作用。

GLP-1受体激动剂,在研品种高达三十余种,已经上市的十余种,每个品种之间,结构差异性不尽相同。每种药物的具体副作用与使用情况,肯定也存在一定差异,每个医生也不可能对所有的药物都能区分明确,所以,也要个体分析。

3、好处多多,常常暗示风险也可能很多:

GLP-1受体的全身多部位存在,我们是看到了减肥(中枢、与胃靶点)、心脏保护(GLP-1受体在心脏的靶点)、肾脏保护(GLP-1受体在肾脏的靶点)的巨大优势。

但是,大家也应该注意到它的禁忌症方面,提到了过敏之外的几个方面,其实也是GLP-1受体全身多部位存在的另一种暗示:

  • 甲状腺髓样癌个人既往史或家族史;
  • 2型多发性内分泌肿瘤综合征的患者;
  • 急、慢性胰腺炎的患者;

…….(这些点点点,都是我写的,等待后来的补充)

医学上的未知还有很多,在医学研究的进展中,具有产品利润的商家,在给人类健康带来临床获益诸多研究的同时,有很多“负面”的因素也可能被“暂时性”一带而过,但是,总会越来越好的。

用药如用兵,每个病人都有自己的特点。了解自己,再熟悉所用的药物,能清晰了解敌我双方,不盲从,是需要高智慧的。

切记,糖尿病属于生活方式疾病,药物再好,忽略生活方式的自我管理,那效果也会大大折扣!!!

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