对目前所有变异株有效,首个国产新冠特效药正式上市

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7月9日上午,深圳市第三人民医院,经过近一个小时的静脉注射,一位82岁的新冠患者完成了1000毫克安巴韦单抗加1000毫克罗米司韦单抗的联合治疗。

两天前,该患者被确诊为新冠肺炎,入院接受治疗。因为此前他从未接种过新冠疫苗,且已经出现了嗅觉减退的症状,再加上年事已高,原本就有心包积液主动脉硬化等基础疾病,医生评估其“随时有发展为重症的危险”。

就在院方和家人一筹莫展的时候,7月9日凌晨,由腾盛博药自主研发的100人份新冠中和抗体安巴韦单抗和罗米司韦单抗运抵医院。

△2022年7月9日,全国首批中和抗体药物送达深圳市第三人民医院

去年12月,国家药监局批准安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法上市,用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型(包括住院或死亡)高风险因素的成人和青少年(12-17岁,体重≥40 kg)新型冠状病毒感染(COVID-19)患者。其中,青少年(12-17岁,体重≥40 kg)适应症人群为附条件批准。此获批是基于由美国国立卫生研究院NIH)支持的包括837例入组门诊患者的全球ACTIV-2研究三期临床试验的最终结果。

研究结果显示,与安慰剂相比,安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法使临床进展高风险的新冠门诊患者住院和死亡风险降低80%,具有统计学显著性。截至28天的临床终点,治疗组为零死亡而安慰剂组有9例死亡,并且其临床安全性优于安慰剂组。同时,无论早期即开始接受治疗(症状出现后5天内)还是晚期才开始接受治疗(症状出现后6至10天内)的患者,住院和死亡率均显著降低,这为新冠患者提供了更长的治疗窗口期。

自获得国家药监局的上市批准后,腾盛博药经过了6个多月的生产质量核查及准备,最终于今年7月7日获得该抗体药物的商业放行,正式开启了商业化销售进程。

此时,距离首批药物商业放行还不到48小时。鉴于该患者的病情,医院马上为其进行了安巴韦单抗和罗米司韦单抗的联合治疗,他也成为该药物上市销售后,国内首位接受治疗的新冠患者。

“对于老年人,肿瘤患者,以及有基础疾病的患者,我们会有一个预判,会第一时间把药用上去。”深圳市第三人民医院卢洪洲院长表示,此位患者的情况也验证了他们的判断,用药两天后,患者体内的病毒量转阴,原有的基础疾病也没有加重,免疫机制等各方面得到明显改善。

作为国内第一个全自主研发的新冠病毒中和抗体联合治疗药物,安巴韦单抗和罗米司韦单抗从研发到上市共经历了27个月的时间。巧合的是,最初这一对抗体就是从深圳市第三人民医院的新冠康复患者的血清中分离获得,现在它又最早用于深圳市第三人民医院的新冠患者救治。

只是,在这27个月的轮回中,无论是腾盛博药,还是政府相关部门、医疗机构及专家,都倾注了难以计数的心血,付出了艰苦卓绝的努力。

对目前所有变异株都有效

自从去年底安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法获批上市以来,接力棒就一直紧紧握在腾盛博药总裁兼大中华区总经理罗永庆的手里。

罗永庆告诉八点健闻,6个多月的时间里,腾盛博药做了大量细致的工作来保证药物的高标准量产。“我们连同药物的受托生产方药明生物,在半年时间里至少接受了5次生产质量管理规范(GMP)核查,包括国家药监局、无锡药监局、上海药监局、北京药监局等,每一次核查,都按照最高的标准出具报告。”

直到今年6月30日,北京药监局下发批文,允许安巴韦单抗和罗米司韦单抗可以正常生产和上市销售。7月7日,首批药品下线放行,火速支援国内的新冠疫情救治工作。

△罗米司韦单抗注射液和安巴韦单抗注射液

尽管距离药品获批已经过去了半年,期间新冠病毒经历了多轮毒株变异,但安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法却奇迹般地对所有变异株都保持了中和活性,包括最新流行的奥密克戎BA.4和BA.5亚型变异株。

以BA.4/5为例,根据体外病毒实验数据表明,该联合疗法对中和奥密克戎BA.4/5亚型变异株的半数抑制浓度(IC50)为2.445ug/ml。结合药代动力学模型数据,单次静脉注射1000毫克安巴韦单抗和1000毫克罗米司韦单抗一周时的血药浓度是针对BA.4/5相应IC50的126倍或90%抑制浓度(IC90)的21倍以上,为此判断这一联合疗法对BA.4/5继续保持中和活性。

“BA.5多了两个蛋白突变,其中一个蛋白突变会让病毒和肺泡上皮细胞的结合更加紧密。而我们这对抗体,一个能直接阻断病毒和肺泡上皮细胞受体的结合,另一个则是从侧面进行干扰。打个比方,病毒想撬锁进入我们的细胞,我们可以先把锁芯堵上,再去破他的撬锁工具,以此来起到保护作用。”腾盛博药首席医学官严立博士解释道。

不仅如此,对于新冠病毒毒株未来可能发生的变异,严立也有十足的信心。“目前我们获批的用量是单个抗体1000毫克,但在临床试验时,我们测试过单个抗体3000毫克,都是安全的。这意味着即便今后有更新的变异株出现,影响了药物的抑制活性,我们还可以通过提高给药剂量的方式来应对。”

最难的时候,更要做最好的药

相比新冠疫苗和小分子药物的局限性,安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法为什么能够经受住多轮病毒变异的考验,这还要从药物的研发说起。

在最早期的药物设计阶段,深圳市第三人民医院、清华大学和腾盛博药构成了一个稳固的产学研铁三角。深圳市第三人民医院从首批新冠康复患者的血清分离出了206个抗体,清华大学医学院张林琦教授团队对其进行了评估筛选,腾盛博药生物制药部门负责人朱青博士带领公司研发团队选定了其中的一对抗体,对其进行了基因修饰,也就是安巴韦单抗和罗米司韦单抗的雏形。

选择做一对抗体,而非一个,是整个药物研发中最关键的决定。正是这个设计,使得安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法直到今天依然对所有变异株都保持了中和活性。但在当时,做一对抗体相当于同时做两款新药,所需要的资金和人力都会翻倍,这对于成立还不到两年,仅有40名员工的腾盛博药来说,是一个关乎生死的选择。

△腾盛博药团队

“虽然我们对自己的团队很有信心,但我们无法预估疫情的走向。如果我们花了那么大的代价去做这件事,而疫情很快结束了,那我们公司的所有投入也就前功尽弃了。”罗永庆告诉八点健闻,这件事在公司内部曾有过巨大的争议,但大家最后还是义无反顾地投身到抗体药物的研发中,“这在商业上可能不太成立,但我们做这个公司的初心,就是让中国的传染病患者能够第一时间用上全世界最好的药。”

做全世界最好的新冠特效药,这个目标贯穿了安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法从研发到获批再到上市的全过程。遍布全球6个国家111家医院的ACTIV-2临床试验,涉及2000多位科学家,投入超过2亿美金……一个值得注意的细节是,在这次报批国家药监局的过程中,腾盛博药准备的文字材料多达8万页,堆在一起有三层楼那么高。

对于这样一款国内全自主研发的新冠特效药,国家药监部门也给予了最大限度的支持,在不降低评审标准的前提下,对其评审流程做了优化,为药品尽快上市争取了时间。另一方面,由钟南山院士牵头,顶着疫情爆发的压力,顺利完成了安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法在国内的二期临床试验,为中国患者的临床应用提供了可靠的疗效和安全性数据。

该研究结果显示,安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法在我国入组的重症和非重症SARS-CoV-2感染者中均表现出良好的安全性及耐受性。未报道与研究药物相关的严重不良事件、输液反应、及由于不良事件导致的给药终止或减量。入组的8例重症SARS-CoV-2感染者均接受了抗体治疗,其病毒载量较基线水平均明显降低,无受试者出现病情加重导致使用机械通气或死亡。在入组的40例非重症SARS-CoV-2感染者中,与安慰剂组相比,接受抗体治疗的受试者在病毒载量阴转率(治疗组93%,安慰剂组64%)、症状改善时间中位值(治疗组8天,安慰剂组10天)和发展为重症(治疗组0%,安慰剂组5%)的比例等指标中表现出一致的临床获益。这一研究结果与ACTIV-2国际三期研究包含837位受试者的结论吻合,为最终在中国的获批创造了条件。

预防适应症箭在弦上

“现在无论哪个地方发现了疫情,有任何需求,当地政府都会第一时间联系我们。目前我们已经收到了20多个省市的采购需求。”罗永庆表示,由于新冠用药自动纳入医保,由医保基金或地方财政覆盖,所以药品的商业化路径还是以面向政府为主。

除了治疗以外,鉴于安巴韦单抗和罗米司韦单抗属于长效中和抗体,半衰期分别为46天和76天,因此也具有一定的预防功能。尤其是对于一些无法接种疫苗,或者接种后无法产生抗体的人群,安巴韦单抗和罗米司韦单抗可以通过“被动免疫”,对他们进行保护。

“我们有规划去开发它的预防适应症,包括暴露前和暴露后。我们也期望以最大限度地来造福中国患者和助力防疫抗疫。”罗永庆表示。

△2021年5月至12月期间,腾盛博药赠近3000人份中和抗体药物,支援国内疫情救治工作

中和抗体用于新冠预防并不是没有先例。

目前全球唯一获批的新冠预防药——阿斯利康的恩适德,就是一款中和抗体药物,今年7月刚刚通过海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的特殊进口审批。作为一款肌肉注射药物,恩适德大约在注射后15天血药浓度才能达到峰值。而在首都医科大学附属北京地坛医院的一期临床研究显示,静脉输注安巴韦单抗和罗米司韦单抗,5个小时就能达到最高浓度,效果更为立竿见影。

此前有不少专家认为,中国之所以始终坚持“动态清零”的疫情防控政策,和老年群体疫苗接种率不高有关。在八点健闻《这些最应该被保护的老年人,为什么迟迟不打新冠疫苗》一文中,我们对此做了深入的采访报道,结论是很多老人并不是主观抗拒接种疫苗,而是担心禁忌症和接种后的不良反应。从这个层面上来看,如果安巴韦单抗和罗米司韦单抗能对无法接种疫苗的脆弱人群起到足够有效的保护作用,或许真的能为中国疫情防控政策的调整留出空间。

新冠疫情进入第三年,人类和病毒的斗争还在继续。面对这样一场浩大的公共卫生危机,我们需要更多创新研发企业在面对这类生公共卫生挑战的时候都能够挺身而出,有责任、有担当,真正把人类福祉视为药物研发的首要目标。

就像罗永庆说的那样,“生命的成本很难用金钱来估量,这是制药企业不可推卸的使命担当。”

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